Encuentran una nueva vía que controla el metabolismo para almacenar o quemar la grasa

“La obesidad ha sido vista tradicionalmente como el resultado de un mal equilibrio entre la cantidad de comida que ingerimos y cuanto nos ejercitamos, pero esta visión ignora la contribución de la genética para el metabolismo de cada individuo”, aseguró Manolis Kellis, miembro de Ciencias de la computación y del Laboratorio de Inteligencia Artificial (CSAIL, en sus siglas en inglés) del MIT y del Instituto Broad.

Antecedente al estudio
La gran asociación con la obesidad reside en una región genética conocida como FTO, la cual ha sido el foco de escrutinio intenso desde su descubrimiento en 2007. Sin embargo, estudios previos han fracasado para encontrar un mecanismo que explique cómo las diferencias genéticas en la región dirigen a laobesidad.

Estudios previos han intentado relacionar la región FTO con la parte del cerebro que controla el apetito y el ejercicio, pero Melina Claussnitzer, profesora visitante del CSAIL e instructora en medicina del Centro Médico Beth de Israel y de la Facultad de Medicina de Harvard, asegura que: “Nuestros resultados indican que la región asociada a obesidad actúa primeramente en las células progenitoras de los adipocitos en un vía cerebral independiente”.

Los investigadores encontraron evidencias de un mayor control de la centralita en células progenitoras de adipocitos en humanos que sugieren que las diferencias genéticas podrían afectar al funcionamiento de las reservas de grasa.

Alterando IRX3 e IRX5
Para estudiar estas diferencias genéticas en adipocitos, los investigadores reunieron muestras de adipocitos de europeos saludables con riesgo o sin riesgo. Encontraron que la versión de riesgo activó un mayor control de la región de las células progenitoras de adipocitos, las cuales resultaron ser dos genes distantes, IRX3 y IRX 5. Siguientes experimentos demostraron que actúan como controladores maestros de un proceso conocido como termogénesis, por el cual los adipocitos disipan energía en forma de calor, en lugar de reservarlo como grasa.

La termogénesis puede ser desencadenada por ejercicio, la dieta o la exposición al frío, y ocurre en adipocitos marrones ricos en mitocondrias que están relacionadas con el músculo, y en adipocitos beige que están relacionados con las reservas de energía en lugar de los adipocitos blancos. Los primeros estudios sobre la termogénesis se centraron en la grasa marrón que juega un importante papel en los ratones, pero no existe virtualmente en los humanos adultos. Claussnitzer considera que “esta nueva vía controla la termogénesis en lugar de las más abundantes reservas de grasa blanca, y su asociación genética con la obesidad indica que afecta al equilibrio global de la energía en humanos”.

Los investigadores predijeron que una diferencia genética de solo un nucleótido es responsable de la asociación a obesidad. Cuando una timina es reemplazada por una citosina, se interrumpe la represión de la región control y vuelve al IRX3 y IRX5, lo que inactiva la termogénesis.

Previsión terapéutica
“Conocer la variante causal subyancente a la asociación de obesidad permitiría editar el genoma somático como camino terapéutico para individuos que llevan el alelo de riesgo”, subrayó Kellis. “Pero más importante es el descubrimiento de circuitos celulares que nos permitirían marcar un interruptor maestro metabólico para ambos individuos de riesgo y no riesgo, como un medio para contrarrestar ayudantes medioambientales, de estilo de vida o genéticos aobesidad“. De este modo demostraron que podrían incluso manipular esta nueva vía de obesidad en células humanas y de ratones.

En adipocitos primaros de individuos de riesgo y no riesgo, alterando la expresión del IRX3 y del IRX5 que modificó las funciones de reserva de energía de los adipocitos blancos y las funciones de la quema de energía de los adipocitos beige.

La represión del IRX3 en adipocitos de ratones dirige a cambios dramáticos en todo el equilibrio de la energía del cuerpo, dando lugar a una reducción del peso corporal y a mayores reservas de grasa, y resistencia completa a una dieta alta en grasas.

“Por manipulación de esta nueva vía, podríamos cambiar las reservas de energía y los programas de disipación de energía a niveles celulares y de organismo, proporcionando nueva esperanza para una cura contra la obesidad“, concluyó Kellis.

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