Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, en Pensilvania, Estados Unidos, han descubierto cómo funcionan los medicamentos llamados inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI, por sus siglas en inglés) en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y cómo mutaciones puntuales inducidas por la terapia confieren resistencia a estos fármacos.
NNRTI trabaja bloqueando la acción de una enzima llamada transcriptasa inversa, que utiliza el VIH para convertir su propio material genético (en la forma de ARN) en copias de una sola hebra de ADN, que luego se pueden insertar en el genoma de las células humanas que han infectado. Una vez incorporado, este ADN instruye al anfitrión para crear nuevas copias del virus, propagando la infección de nuevas células y con el tiempo atacando el sistema inmune, lo que puede conducir al sida.
Para las más de un millón de personas con VIH/sida en Estados Unidos y los más de 34 millones de individuos que viven con el VIH /sida en todo el mundo, medicamentos como efavirenz y los NNRTI, en combinación con otros antirretrovirales, pueden ser una tabla de salvación al ralentizar el progreso de la infección viral y prolongan la vida. Desafortunadamente, estudios han demostrado que estos beneficios pueden ser de corta duración: el tratamiento con NNRTI puede conducir a mutaciones simples en el código genético del VIH que hacen que el virus sea resistente a los medicamentos.
Mediante el uso de distintas técnicas de imagen y modelado por ordenador, los científicos mostraron que, normalmente, la unión con el antirretroviral efavirenz resulta en la formación de un “puente de sal” de tamaño molecular que contiene la transcriptasa inversa en un estado abierto cuando está unido a la plantilla que se utiliza en la fabricación de copias de ADN.
“La transcriptasa inversa todavía puede obligar a la plantilla, pero se desliza continuamente, previniendo de la enzima de la polimerización de los nucleósidos. El virus no puede replicarse”, explica el investigador principal, el biólogo celular Sanford Leuba, cuyos resultados del trabajo se presentarán en la 58 reunión anual de la Sociedad de Biofísica, que se celebra en San Francisco, Estados Unidos, desde el pasado sábado hasta hoy miércoles.
Los investigadores detectaron que las mutaciones puntuales que causan resistencia a efavirenz previenen la formación de ese puente salino, “lo que hace que la transcriptasa inversa funcione con normalidad”. “Este tipo de inhibición, que no implica la afinidad de unión al fármaco, no se ha descrito previamente”, destaca Leuba, quien adelanta la intención del equipo de comenzar a diseñar una nueva generación de NNRTI.Fuente: Jano OnLine -España |
