El zinc modula la virulencia de la "Escherichia coli"

El zinc es capaz de regular la expresión de una toxina bacteriana, la alfa-hemolisina, en la bacteria Escherichia coli, un patógeno que causa el 80 por ciento de las infecciones de orina en humanos, lo que abre nuevas posibilidades terapéuticas, publica Scientific Reports.

Cada año se diagnostican en todo el mundo unos 150 millones de nuevos casos de infección de orina, la mayoría de los cuales producidos por bacterias. Entre un 70 y un 80 por ciento de las infecciones son causadas por cepas uropatógenas de E. coli, una especie bacteriana en cuya virulencia se encuentra implicada una amplia batería de factores (por ejemplo la alfa-hemolisina, una de las toxinas bacterianas mejor caracterizadas, con efectos citotóxicos sobre las células). En concreto, la alfa-hemolisina produce efectos citotóxicos sobre las células epiteliales de la vejiga durante el proceso infeccioso.

Según Balsalobre, del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB, el nivel de concentración del zinc en el intestino, en la orina y en el medio intracelular -unos ámbitos que coloniza la E. coli- puede variar en un amplio rango. “En el caso del intestino, que tiene altas concentraciones de zinc, la alfa-hemolisina deja de expresarse, y la E.coli uropatógena no suele generar infecciones. Ahora bien, si disminuye la concentración del metal -por ejemplo, en el tracto urinario- esta toxina pasa a expresarse en grandes cantidades. Además, durante el proceso infeccioso la bacteria también penetra dentro de las células, un medio donde las concentraciones de zinc pueden ser aún más bajas”.

Zinc y alfa-hemolisina: un mecanismo al descubierto
Potenciar el crecimiento bacteriano in vitro y en ausencia de zinc ha sido uno de los retos metodológicos más complejos del nuevo trabajo. Para ello fue preciso eliminar los metales del medio con agentes quelantes y luego añadir los elementos básicos (a excepción del zinc). En paralelo, la colaboración con el equipo del profesor Thomas O’Halloran, de la Universidad Northwestern (Estados Unidos), fue decisiva para poder trabajar con la proteína Zur purificada.

El zinc se une al factor de transcripción Zur (zinc uptake regulator) y favorece su unión al ADN (en concreto, a la región promotora de los genes regulados). Según Elsa Velasco, primera autora del trabajo, “como resultado de esta unión, queda interrumpida la transcripción y, por tanto, también la expresión génica”. Por tanto, en presencia de zinc, los genes regulados por Zur se encuentran silenciados. “En cambio, en ausencia de zinc, el factor Zur no puede unirse al ADN y los genes regulados por este factor de transcripción pasan a expresarse”, prosigue Velasco.
Como muestra la nueva investigación, algunos genes que codifican para la hemolisina tienen un lugar de unión para el regulador Zur en la región promotora. “Por ello, puntualiza Velasco, la expresión génica de esta toxina está afectada por los niveles de zinc que hay en el medio”.

Nuevas estrategias para desarrollar terapias
Entre el 40 y el 50 por ciento de las cepas uropatógenas de E.coli son capaces de expresar la alfa-hemolisina. Ahora bien, no todos los genes relacionados con la producción de la hemolisina responden al zinc. Hasta la fecha, se han identificado dos tipos de genes que participan en la síntesis de alfa-hemolisina en la E. coli uropatogénica.

La investigación publicada ahora demuestra por primera vez que son sistemas regulados de distinto modo.Conocer con más detalle los mecanismos de regulación de los factores de virulencia de la E. coli uropatógena permitirá conocer mejor cómo actúa esta bacteria durante el proceso infeccioso (es decir, qué elementos y estrategias utiliza para invadir los tejidos biológicos). El nuevo trabajo liderado por la UB aporta nuevas herramientas para impulsar tratamientos terapéuticos diseñados de forma específica que ayuden a luchar contra algunas fases clave del proceso infeccioso bacteria.

En el desarrollo de la nueva investigación también han participado Annabel Valledor, de la mencionada Facultad, y los investigadores de la UB Elsa Velasco, Marianna Sanet, Jorge Fernández Vázquez, Daniel Jové y Estibaliz Glaría, además de los expertos Suning Wang y Thomas V. O’Halloran, de la Universidad Northwestern (Estados Unidos).

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