Medicamento en experimentación podría frenar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica

Como explica Maurizio Pellecchia, director de la investigación, «la investigación para establecer el valor terapéutico de EphA4 para todas estas enfermedades se ha visto obstaculizado por la ausencia de fármacos capaces de inhibir su expresión. Así, y si bien aún no conocemos el mecanismo exacto que explica la eficacia terapéutica de nuestra molécula, creemos que 123C4, o sus metabolitos, tendrá una gran utilidad tanto en los estudios preclínicos como en los ensayos clínicos con humanos para el tratamiento de la ELA y, en teoría, de otras muchas enfermedades».

Aumento de la supervivencia
Hace ya tiempo que los investigadores sospechaban que el receptor EphA4 estaba implicado en la degeneración y muerte de las neuronas motoras. No en vano, diversos estudios han demostrado que la reducción de la expresión de este receptor mediante técnicas de ingeniería genética aumenta el periodo de supervivencia en modelos animales –ratones– con ELA. Sin embargo, hasta ahora no se había contado con ninguna molécula capaz de bloquear la actividad de este receptor, por lo que no se podía constatar si, tal y como cabría esperar, su inhibición tendría este efecto positivo sobre la supervivencia.

Para solventar este problema, los autores han utilizado tanto métodos químicos y biológicos como pruebas de imagen para evaluar más de 100.000 moléculas candidatas. Y aquellas que pasaron el corte fueron posteriormente evaluadas en ratones con la enfermedad.

Creemos que ‘123C4’ tendrá una gran utilidad en los ensayos clínicos para el tratamiento de la ELA y de otras muchas enfermedades
Maurizio Pellecchia
Como apunta el director de la investigación, «actuar de forma dirigida sobre EphA4 ha resultado un gran reto. Pero su asociación con la progresión de la ELA nos ha inspirado en los últimos años para incrementar nuestros esfuerzos en este campo».

El resultado final ha sido la identificación del fármaco experimental 123C4, que como muestra este estudio es capaz de incrementar la supervivencia de los animales con ELA.

Y, exactamente, ¿cómo funciona este nuevo fármaco? Pues la verdad es que no se sabe con certeza. Pero como refiere Maurizio Pellecchia, «si bien aumenta la supervivencia en ratones con ELA, 123C4 actúa como un agonista de EphA4, no como un antagonista. Hemos visto que la interacción de 123C4 con EphA4 resulta en la ‘interiorización’ del receptor por un proceso denominado ‘endocitosis’ y que solo puede ser iniciado por un agonista. Creemos que al inducir esta ‘interiorización’, 123C4 elimina de forma efectiva al receptor EphA4 de la superficie de las neuronas motoras».

Aún habrá que esperar
Lógicamente, el estudio ha sido llevado a cabo con ratones, que no con humanos, por lo que es necesario seguir investigando antes de poder evaluar la eficacia y, sobre todo, la seguridad de 123C4 en ensayos clínicos. Sea como fuere, se trata de un primer avance muy significativo.

Como destaca Maurizio Pellecchia, «antes de nuestro trabajo, ningún estudio realizado en modelos animales de ELA había demostrado la eficacia de ningún agente con capacidad de actuar específicamente sobre el receptor EphA4. Ha sido un largo y difícil viaje hasta llegar a 123C4».

Así, el próximo paso será desarrollar más fármacos experimentales que, basados en la molécula 123C4, tengan una actividad antagonista o una actividad agonista potenciada. Unos fármacos experimentales que deberán ser primeramente evaluados en cultivos celulares de neuronas motoras y en modelos animales de ELA antes de ser ensayados con seres humanos. Es decir, aún habrá que esperar.

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