Erik Van der Eycken, químico de la Universidad RUDN de Rusia ideó un nuevo método para la síntesis de un extenso grupo de compuestos orgánicos poliheterocíclicos complejos, curiosos como fármacos potenciales. El investigador ha aplicado una reacción de dos pasos, en la que utilizaba reactivos y catalizadores orgánicos asequibles y baratos basados en oro, lo que le permitió sintetizar 28 nuevas moléculas a la vez. Este enfoque ampliará significativamente la biblioteca de sustancias biológicamente activas. El estudio fue publicado en Organic & Biomolecular Chemistry.
En la búsqueda de nuevos medicamentos, los especialistas en química sintética reciben las ”bibliotecas”, muchas sustancias orgánicas similares que potencialmente pueden exhibir actividad biológica. No trabajar con sustancias “únicas”, pero con las bibliotecas permite no perderse un compuesto altamente efectivo, que solo puede diferir ligeramente de los análogos menos efectivos: “vecinos” en la biblioteca.
“Diversas bibliotecas moleculares son una parte importante en el proceso de descubrimiento de nuevos fármacos. En las últimas décadas, el desarrollo del cribado de alto rendimiento permitió evaluar increíblemente rápido la actividad biológica de grandes colecciones de moléculas orgánicas. Sin embargo, ahora se está aclarando gradualmente que muchas colecciones de compuestos existentes son inadecuadas en la búsqueda de nuevas moléculas capaces de interactuar con objetivos biológicos complejos. Por lo tanto, la demanda para generar nuevas bibliotecas moleculares sigue siendo alta “, dice el autor de la investigación.
El problema de crear dicha biblioteca existe, por ejemplo, para moléculas policíclicas con unos heteroátomos: nitrógeno, oxígeno o azufre. La mayoría de los compuestos conocidos de este grupo tienen actividad biológica: por ejemplo, vincamina, un medicamento para estimular la circulación cerebral en la demencia, o un inhibidor de la topoisomerasa, cicicammamina que tiene efectos antimicrobianos y antipalúdicos conocidos. Sin embargo, actualmente no se conoce el método general para producir estos compuestos, y para verificar su acción farmacológica, hay que elaborar su propio esquema de síntesis para cada uno de ellos, a menudo de múltiples etapas y costoso.
Van der Eycken ha inventado un método que permite obtener compuestos de este grupo utilizando solo reactivos comunes y baratos. Para esto, el químico eligió la reacción Ugi multicomponente como la primera etapa del esquema. Esta reacción permite combinar cuatro moléculas orgánicas simples en una sola estructura. Gracias a ella, Van der Eycken, obtuvo una molécula policíclica aromática con varios heteroátomos de indol, pirrol, benzotiofeno o furano.
El siguiente paso en el esquema propuesto fue la reacción de queromatización, es decir, la saturación de enlaces dobles en un anillo de benceno, combinada con espirociclación: la formación de estructuras anulares dentro de la molécula, en las cuales un átomo de carbono pertenece a varios ciclos a la vez. Fue esta etapa la principal y, a diferencia de la primera, por primera vez se usó para tales compuestos.
El químico de la RUDN ha podido seleccionar las condiciones, el catalizador y la temperatura, a las que se destruye la aromaticidad en las estructuras heterocíclicas aromáticas, y partes del extremo opuesto de la molécula compleja están unidos a varios átomos de carbono. En total, el químico ha verificado 15 catalizadores con una composición similar basada en cloruro de oro, y uno de ellos permitió alcanzar un rendimiento del 53 al 98 por ciento, dependiendo de la estructura de las sustancias que reaccionan. La temperatura óptima de síntesis fue de 70 a 110 grados, y el tiempo de síntesis fue de 2 a 30 horas.
Resultó que es más fácil usar el esquema propuesto para obtener compuestos en los cuales los anillos no contienen grupos laterales o estos grupos tienen una estructura aromática. Pero el grupo lateral acetilo detiene la reacción, por lo que se puede usar como protector en dicho esquema. En total, el químico sintetizó 28 compuestos diferentes, cada uno de los cuales tiene la estructura policíclica necesaria, lo que permitió expandir significativamente la colección de candidatos a fármacos y fármacos biológicamente activos.
“Nuestro nuevo protocolo permite construcción rápida de pequeñas bibliotecas de compuestos poliheterocíclicos complejos con una estructura similar a los compuestos naturales. El método está orientado al aumento de la diversidad de sustancias dentro de la biblioteca, que se puede crear por etapas. En el futuro, estas bibliotecas se utilizarán para el cribado de alto rendimiento de drogas o sus prototipos “, dijo Eric van der Eycken.
Fuente: Noticias de la Ciencia /RUDN