Un compuesto natural aislado de una planta originaria de la Mata Atlántica, popularmente conocida como canela seca o canela blanca (Nectranda leucantha) puede ayudar a producir nuevos medicamentos para el tratamiento de la leishmaniasis visceral y el Mal de Chagas.
Investigadores del Instituto Adolfo Lutz constataron en un estudio apoyado por la FAPESP que sustancias derivadas de una molécula vegetal, perteneciente al grupo de las neolignanas, son capaces de combatir los parásitos transmisores de estas enfermedades que afectan a millones de personas en Brasil y otros países en desarrollo.
Los resultados del estudio se publicaron en la revista Scientific Reports y en el European Journal of Medicinal Chemistry.
“Observamos que los compuestos fueron altamente potentes contra la Leishmania infantum, causante de la leishmaniasis visceral, y el Trypanosoma cruzi, que transmite el Mal de Chagas“, dijo André Gustavo Tempone, investigador del Centro de Parasitología y Micología del Instituto Adolfo Lutz y coordinador del estudio , a la Agencia FAPESP.
Los investigadores de la institución se han centrado en los últimos años en identificar compuestos provenientes de la biodiversidad del Bosque Atlántico que podrían resultar en el desarrollo de nuevos medicamentos para combatir enfermedades desatendidas, causadas por agentes infecciosos o parásitos que afectan principalmente a las poblaciones más pobres.
Durante un proyecto en colaboración con Juan Henrique Ghilardi Lago, profesor de la Universidad Federal de ABC (UFABC), fue posible aislar la neolignana.
Y a través de un proyecto en colaboración con colegas de la Universidad Estatal de Ohio, también apoyado por FAPESP, fue posible evaluar y comprobar el efecto del compuesto sobre células del sistema inmunológico.
Ahora, en un proyecto en colaboración con Edward Alexander Anderson, profesor de la Universidad de Oxford, en Inglaterra, también apoyado por FAPESP en la modalidad São Paulo Investigadores en Colaboración Internacional (SPRINT), se sintetizaron 23 nuevos compuestos derivados de la molécula.
“Una de las limitaciones en el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de enfermedades desatendidas es encontrar socios para sintetizar los compuestos prometedores. La colaboración con el grupo de la Universidad de Oxford ha hecho posible dar ese paso “, dijo Tempone.
Los investigadores evaluaron los efectos de los compuestos derivados de la molécula en células de Leishmania infantum. Los resultados de los análisis indicaron que cuatro de ellos se mostraron capaces de alcanzar las mitocondrias del parásito, que es un objetivo molecular potencial de un medicamentopara combatirlo.
A diferencia de los humanos, que pueden contener hasta 2.000 mitocondrias, Leishmania infantum tiene solo una, explicó Tempone. “Encontramos que los compuestos tenían un fuerte efecto en la mitocondria de este parásito”, afirmó.
Los compuestos provocaron un aumento abrupto del nivel de calcio en el interior de las células de Leishmania infantum. Este cambio causa una perturbación en la mitocondria del parásito, causando su muerte.
“Nuestra hipótesis es que los compuestos interfieren drásticamente en la liberación del calcio en el interior de las células y, de esa forma, perjudican la principal fuente de almacenamiento de energía del parásito, que es la ATP [adenosina trifosfato] producido por la mitocondria”, dijo Tempone.
Los compuestos también interfirieron en el ciclo celular de la Leishmania, induciendo un mecanismo similar al de la muerte celular programada y afectando la replicación del ADN. También se observaron efectos similares en los ensayos de Trypanosoma cruzi.
“También encontramos que la mitocondria del Trypanosoma cruzi experimenta una alteración en el inicio de la incubación de los compuestos por el parásito”, dijo Tempone.
Los investigadores pretenden ahora optimizar los compuestos para asegurar su biodisponibilidad adecuada en el organismo. Esta etapa de evaluación de la eficacia y seguridad de las moléculas es crucial para avanzar a los estudios en animales, ya que más del 90% de los compuestos candidatos a fármacos probados in vitro (en células) fallan en esta etapa, explicó Tempone.
“Estamos optimizando los compuestos por medio de la química médica para poder aumentar la tasa de éxito en estudios en modelo animal. Pero los compuestos que obtuvimos ya son prototipos muy prometedores para combatir la leishmaniasis y cumplir con las recomendaciones de la DNDi (organización sin fin de lucro para la investigación y desarrollo de medicamentos para enfermedades negligenciadas)”, dijo Tempone.
Una de las recomendaciones de la iniciativa internacional es que los compuestos prometedores para el tratamiento de enfermedades desatendidas sean fáciles de sintetizar. “La síntesis de los compuestos que estamos estudiando es simple, se realiza en cinco pasos, y son baratos”, dijo Tempone.
El artículo “A semi-synthetic neolignan derivative from dihydrodieugenol B selectively affects the bioenergetic system of Leishmania infantum and inhibits cell división” (doi: 10.1038/s41598-019-42273-z), de Maiara Amaral, Fernanda S. de Sousa, Thais A. Costa Silva, Andrés Jimenez G. Junior, Noemi N. Taniwaki, Deidre M. Johns, João Henrique G. Lago, Edward A. Anderson y Andre G. Tempone, puede leerse en Scientific Reports en www.nature.com/articles/s41598-019-42273-z.
El artículo “Dehydrodieugenol B derivatives as antiparasitic agents: Synthesis and biological activity against Trypanosoma cruzi” (doi: 10.1016/j.ejmech.2019.05.001), de Daiane D. Ferreira, Fernanda S. Sousa, Thais A. Costa-Silva, Juliana Q. Reimão, Ana C. Torrecilhas, Deidre M. Johns, Claire E. Sear, Kathia M. Honorio, João Henrique G. Lago, Edward A. Anderson y Andre G. Tempone, puede leerse por suscriptores de European Journal of Medicinal Chemistry en www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419304040.
Fuente: FAPESP