Un estudio realizado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones CientÃficas (CSIC), en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona, ha descrito un nuevo agente mediador en la toxicidad hepática inducida por el paracetamol. Se trata de una proteÃna que podrÃa ser una nueva diana para el tratamiento del daño hepático que provoca el abuso o mal uso de este analgésico.
La toxicidad hepática por paracetamol es una de las causas más comunes de hepatotoxicidad por fármacos y de fallo hepático fulminante, recuerdan los investigadores en la revista ‘Gastroenterology’, donde se ha publicado el estudio.
La investigación, llevada adelante por Sandra Torres, Carmen GarcÃa Ruiz y Jose C. Fernández-Checa, concede un papel determinante a la proteÃna mitocondrial STARD1 a la hora de desencadenar los efectos negativos del fármaco.
“La STARD1 es una proteÃna que transporta el colesterol a la membrana de la mitocondria e inhibe el transporte de glutatión, un antioxidante de las células. La proteÃna es determinante en la acumulación de colesterol en la membrana interna de la mitocondria, lo que limita su defensa antioxidante”, explica la investigadora Torres.
Para el estudio, los investigadores experimentaron por primera vez la combinación de ácido valproico, un antiepiléptico, con el paracetamol, un analgésico, que es seguro en dosis terapéuticas, pero del que existe un consumo creciente. Los cientÃficos han escogido estos fármacos en base a los casos registrados de hepatotoxicidad por paracetamol en pacientes epilépticos bajo terapia con ácido valproico.
Si bien existen publicaciones que relacionan estos casos con el consumo combinado de paracetamol con ácido valproico, no se habÃa comprobado ese vÃnculo a nivel experimental asà como los posibles mecanismos implicados.
Estudio en modelo animal
El experimento se realizó con grupos de ratones, algunos de ellos modificados genéticamente, y que recibÃan paracetamol o bien paracetamol con ácido valproico.
Algunos recibÃan el tratamiento en ayunas.
La hepatoxicidad del paracetamol inducida por el pretratamiento con ácido valproico era similar a la observada en ratones que recibieron solo paracetamol en ayunas, y en ambos casos se acompañaba de la inducción de STARD1.
En ambos casos, la hepatotoxicidad por paracetamol, ya sea en combinación con ácido valproico como en ayunas, descendÃa notablemente en ratones genéticamente modificados a los que la proteÃna STARD1 ha sido delecionada (una modificación genética que permite suprimirla) especÃficamente en hepatocitos.
La investigación apunta a la proteÃna STARD1 como una nueva diana terapéutica en la hepatotoxicidad por paracetamol, ya sea por sà solo o en combinación con otros fármacos. Su acción también se complementa con otras proteÃnas mitocondriales, SAB y JNK, que interfieren en el estrés celular y la hepatotoxicidad.
Investigan otras aplicaciones
Los cientÃficos especulan que la población de pacientes que padecen la enfermedad del hÃgado graso, prevalente en personas que sufren obesidad o diabetes de tipo 2, entre otras, podrÃa ser más sensible a la acción tóxica del paracetamol.
De esta manera, “una mayor inducción de STARD1 en estos pacientes puede ser un motivo de hipersensibilidad al paracetamol y podrÃa constituir una nueva lÃnea de investigación”, explica José Fernández-Checa, uno de los codirectores de la publicación.
Otro aspecto destacable del proyecto para analizar la implicación de los hallazgos anteriores a humanos es la realización de otro experimento en ratones con un hÃgado humanizado. Para ello, han trasplantado a ratones FRGN inmunosuprimidos hepatocitos de hÃgado humano, los cuales han mostrado también una susceptibilidad a la combinación entre paracetamol y ácido valproico.
La siguiente fase en el laboratorio será contemplar la actuación conjunta de las otras dos proteÃnas mitocondriales SAB y JNK junto a STARD1 para comprobar los mecanismos de acción.
Fuente: Europa Press