La teriflunomida, utilizada comúnmente para tratar la esclerosis múltiple, se podría usar algún día para tratar a los pacientes con síndrome de Dravet, una forma rara de epilepsia, según una nueva investigación de la Facultad de Medicina Sackler y la Escuela de Neurociencia Sagol de la Universidad de Tel Aviv (TAU).
Según el comunicado de prensa, se han realizado investigaciones sobre las funciones cerebrales dentro de un estrecho rango de actividad entre el status epiléptico y el coma. Sin embargo, en gran parte se desconoce cómo los circuitos neuronales mantienen una actividad estable en un entorno en constante cambio.
Según la profesora Inna Slutsky, la investigación sobre la homeostasis neuronal comenzó hace casi 25 años, pero todavía se sabe muy poco sobre ella.
“Lo que hemos encontrado es un mecanismo homeostático que actúa como una especie de termostato de los circuitos neuronales, que asegura el retorno a un punto establecido después de cada incremento que aumenta o disminuye la actividad cerebral”, dijo en un comunicado.
Para caracterizar los cambios metabólicos causados por la epilepsia, Nir Gonen, un estudiante de doctorado involucrado en el estudio, conectó la información genética de los pacientes con epilepsia obtenida de las bases de datos publicadas a un modelo metabólico computacional. Este modelo fue desarrollado en el laboratorio del profesor Eytan Ruppin, supervisor del estudio, para identificar los genes que vuelven del estado metabólico de la enfermedad epiléptica al estado sano.
“La principal predicción del modelado metabólico fue el gen de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que se localiza en las mitocondrias y sirve como fuente de energía de la célula”, dijo Slutsky. “Nuestros datos sugieren que la inhibición de la DHODH por el fármaco teriflunomida, aprobada para el tratamiento de la esclerosis múltiple debido a sus acciones inmunosupresoras en la sangre, dio como resultado una inhibición estable de la actividad neuronal, sin alterar los mecanismos compensatorios de las perturbaciones dependientes de la actividad”.
En una serie de experimentos con células cerebrales sanas in vitro, el estudiante de doctorado Boaz Styr descubrió que la teriflunomida inhibía significativamente la actividad neuronal independientemente de sus efectos inmunosupresores. Más tarde descubrió que dejar la droga en redes neuronales durante varios días hace que la inhibición sea permanente sin ningún signo de compensación esperada.
“Esto podría deberse a un deterioro de los mecanismos de compensación o al cambio del valor del punto de ajuste en sí”, dijo Slutsky.
Para probar esta hipótesis, Styr examinó la respuesta de las neuronas a las perturbaciones que aumentan o disminuyen la actividad neuronal en presencia de teriflunomida. Encontró que los mecanismos homeostáticos aún están activos bajo la inhibición de DHODH, pero que están sintonizados a un nuevo punto de ajuste inferior. “Estos resultados destacan al DHODH como un regulador de buena fe del punto de ajuste de la actividad”, explicó Slutsky.
Zarhin estudió el efecto de la teriflunomida en 2 modelos de epilepsia en ratones: un modelo agudo que causa ataques epilépticos inmediatos y un modelo genético crónico del síndrome de Dravet que causa epilepsia grave en niños. Zarhin luego examinó la posibilidad de inyectarlo directamente en el cerebro de los ratones debido a la baja penetración oral de la teriflunomida en el cerebro.
Ambos modelos demostraron un retorno a la actividad cerebral normal junto con una disminución dramática en la severidad de las convulsiones epilépticas. La teriflunomida también rescató la sobrecarga de calcio en las mitocondrias, una característica de la epilepsia y muchas enfermedades neurodegenerativas. Los autores del estudio creen que la modificación de la teriflunomida y el desarrollo de nuevos inhibidores de DHODH con una mejor permeabilidad de la barrera hematoencefálica es urgente para los pacientes con epilepsia farmacorresistente.
“Hemos descubierto un nuevo mecanismo mitocondrial responsable de regular la actividad cerebral en el hipocampo, que puede servir como base para el desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos al reducir los puntos de referencia desregulados”, dijo Slutsky. “Los medicamentos basados en este nuevo principio pueden dar esperanza al 30-40% de los pacientes con epilepsia, que no responden a las terapias existentes, incluidos los niños con síndrome de Dravet, alrededor del 20% de los cuales muere a causa de la enfermedad. Actualmente estamos examinando si existe un fallo en la regulación de los puntos de ajuste de la actividad en la enfermedad de Alzheimer. Si es así, puede proporcionar una nueva forma conceptual para tratar los trastornos de la memoria”.
Referencia
Paving the way for innovative treatment of epilepsy [news release]. Published April 29, 2019. https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190429125405.htm. Accessed May 1, 2019.