Científicos de la Universidad de Washington trabajan en combinaciones de aminoácidos que no existen en la naturaleza; esos avances podrían ayudar en la lucha contra el cáncer.
Nuestro cuerpo elabora alrededor de 20.000 tipos diferentes de proteínas, desde el colágeno de la piel hasta la hemoglobina de la sangre. Algunas adoptan la forma de láminas moleculares. Otras están esculpidas como fibras, cajas, túneles o tijeras. Esta forma particular es la que le permite a cada proteína realizar una tarea específica: transportar el oxígeno a través del cuerpo o contribuir en la digestión de los alimentos. Hace dos siglos que los científicos se dedican a estudiar las proteínas, y en ese tiempo descubrieron que son fabricadas por las células a partir de simples bloques de construcción. Así que desde hace tiempo los investigadores sueñan con ensamblar esos elementos para crear proteínas nuevas, que no se encuentran en la naturaleza.
Pero había un misterio para el que no encontraban respuesta: cómo hacían los bloques de construcción de una proteína para adquirir su forma definitiva. David Baker, de 55 años, director del Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington, pasó un cuarto de siglo investigando eso. Baker tiene cara de duende, una actitud alegre, un cabello que puede rozar la anarquía y cierta predilección por ir a las presentaciones científicas en remera. Sin embargo, la apariencia contradice su empuje incansable. Ahora, parece que él y sus colegas lograron descifrarlo. En parte gracias a la información obtenida con el método de crowdsourcirw de las computadoras y smartphones de más de un millón de voluntarios, los científicosdescubrieron cómo elegir los bloques de construcción necesarios para crear una proteína que adopte la forma que ellos quieran. En una serie de artículos publicados el año pasado, Baker y sus colegas dan a conocer los resultados del trabajo. Lograron producir miles de clases diferentes de proteínas, que adoptaron la formaque los científicos habían previsto. Yen muchos casos dichas proteínas son totalmente distintas de cualquier otra que se encuentre en la
naturaleza. Esto dio lugar a un importante avance científico: las proteínas celulares diseñadas por el hombre, y no por la naturaleza. “Ahora, a partir de principios fundamentales, podemos construir proteínas desde cero para que hagan lo que nosotros queramos”, dice Baker.
Herramientas moleculares precisas Según pronostica este científico, muy pronto los investigadores serán capaces de construir herramientas moleculares precisas para ejecutar una amplia gama de tareas. Su equipo ya creó proteínas con objetivos que van desde combatir el virus de la gripe hasta descomponer el gluten de los alimentos para detectar las cantidades mínimas de opioides contenidas en él. William DeGrado, biólogo molecular de la Universidad de California en San Francisco, sostiene que los últimos estudios de Baker y sus colegas marcan un hito en esta línea de investigaciones científicas:En la década de 1980, ni soñábamos con obtener resultados tan impresionantes”, dice. Todas las proteínas de la naturaleza son codificadas por un gen. Con ese segmento de ADN como guía, una célula ensambla la proteína correspondiente a partir de los bloques de construcción que se conocen como aminoácidos. Seleccionando entre unos veinte tipos distintos de aminoácidos, la célula construye una cadena. Esa cadena se puede extender hasta una longitud de decenas, cientos o miles de unidades. Una vez que la célula concluye su trabajo, la cadena se pliega sobre sí misma, por lo general en pocas centésimas de segundo.
Las proteínas se pliegan porque cada aminoácido posee una carga eléctrica. Algunas partes de la cadena proteica se atraen entre sí, otras se repelen. Entre los aminoácidos hay enlaces que ceden con facilidad a estas fuerzas y enlaces más rígidos, que se resisten. La combinación de todas estas fuerzas atómicas hace que cada proteína sea un rompecabezas molecular asombroso. Cuando Baker cursó su posgrado en la Universidad de California, en Berkeley, nadie sabía cómo había que mirar una cadena de aminoácidos para predecirde qué forma iba a plegarse. Los expertos que estudiaban las proteínas se referían a ese enigma como “el problema del plegamiento”. Este “problema” dejaba a los científicos en la Edad de Piedra en lo que se refiere a manipular elementos biológicos importantes: solamente podían usar las proteínas que encontraban por casualidad en la naturaleza, igual que los hombres primitivos buscaban piedras filosas para separar la carne de los huesos. Hace miles de años que usamos las proteínas. Los primeros fabricantes de queso hacían cuajar la leche agregándole un trozo del estómago de un ternero. Así la proteína quimosina, que se produce en el estómago, transformaba la leche en algo semisólido. Los científicos siguen buscando la manera de sacar partido de las proteínas. Algunos investigadores estudian las que están en la valva de las almejas con la esperanza de crear blindajes más fuertes. Otros investigan la seda de las arañas para fabricar las cuerdas de los paracaídas. También están probando hacer discretas modificaciones en las proteínas naturales para ver si estos ajustes permiten desarrollar cosas nuevas. Pero para Baker y muchos otros estudiosos de las proteínas este tipo de retoques han resultado muy insatisfactorios. Las proteínas que se encuentran en la naturaleza representan nada más que una fracción ínfima del “universo de las proteínas”, es decir, de todas las que podrían llegar a crearse a través de las múltiples combinaciones de aminoácidos. “Cuando la gente quiere una proteína nueva, mira a su alrededor buscando las cosas que ya existen en la naturaleza -dice Baker-. En eso no hay involucrado ningún diseño”. A fines de la década del 90, la Universidad de Washington recurrió a la implementación de programas informáticos para hacer estudios individuales de proteínas complejas. El laboratorio decidió crear un lenguaje común para todo este código, así los investigadores podían acceder al conocimiento colectivo de esas proteínas. En 1998, lanzaron la plataforma Rosetta, que los científicos utilizan para construir cadenas virtuales de aminoácidos y calcular la forma más probable en la que pueden llegar a plegarse. En torno de esa plataforma, creció la comunidad de expertos en proteínas Rosetta Commons. Durante los últimos 20 años estuvieron perfeccionando el programa y usándolo para comprender mejor la forma de las proteínasy cómo esa formales permite funcionar.
Aluvión de voluntarios En 2005, Baker lanzó el programa Rosetta@home, que reclutó voluntarios para donar el tiempo de procesamiento de sus computadoras personales y de sus celulares con Android. Durante los últimos doce años,1.266.542 personas formaron parte de la comunidad Rosetta@home. El programa fue haciéndose cada vez más potente y sofisticado, y los científicos fueron capaces de usar el poder de procesamiento del crowdsourcing para simular el plegado de las proteínas con mayor detalle. Sus predicciones se fueron haciendo asombrosamente más acertadas. Los investigadores fueron más allá de las proteínas que ya existen, hasta las proteínas con secuencias no naturales. Y para ver cómo serían en la vida real estas proteínas no naturales sintetizaron genes para ellas y los conectaron a células de levadura, que después eran las encargadas de producir sus creaciones de laboratorio. “Hay sutilezas en las proteínas que existen naturalmente que nosotros todavía no comprendemos -explica Baker-. Pero resolvimos el problema del plegamiento en su mayor parte”. Los avances del equipo de Baker le dieron confianza para asumir un desafío mayor: empezaron a diseñar de cero proteínas para tareas específicas. Los investigadores partieron de la premisa de lo que querían obtener de una proteína y luego descifraban qué cadena de aminoácidos se plegaría de manera tal que pudiera hacer el trabajo.
En diciembre, el equipo de Baker presentó uno de sus proyectos más ambiciosos: una cubierta proteica capaz de transportar genes. Los investigadores diseñaron proteínas que se encastran por su cuenta, como bloques de Lego, formando una esfera hueca En el proceso, también pueden encerrar genes y transportar con seguridad esa carga durante horas por la corriente sanguínea de los ratones. Estas cubiertas asumen un parecido espectacular con los vi rus, a pesar de que carecen del medio molecular para invadir las células. “A veces las llamamos no-virus“, relata Baker. Un gran número de investigadores está experimentando con los virus como medio para transportar los genes a través del cuerpo. Estos genes podrían revertir desórdenes hereditarios. En otros experimentos se muestran prometedores como una forma de reprogramar las células inmunes para combatir el cáncer. Pero, como producto de miles de millones de años de evolución, los virus muchas veces no se desempeñan tan bien como mulas de genes. “Si creáramos un sistema de distribución desde sus cimientos funcionaría mejor”, asegura Baker.
Gary Nabel, director científico principal de la compañía farmacéutica Sanofi, afirma que las nuevas investigaciones podrían desembocar en la creación de moléculas que todavía ni siquiera nos podemos imaginar. “Es un territorio nuevo, porque no se trabaja con proteínas que ya existan”, comentó. Por ahora, Baker y sus colegas solo pudieron desarrollar proteínas de cadena corta. Esto se debe en parte a los costos que trae aparejados crear los segmentosde ADN para codificar las proteínas. Perola tecnología mejora a tal velocidad queel equipoya está probando con proteínas más largas y más grandes,que podrían realizar tareasde mayor complejidad, entre ellas, luchar contra el cáncer.
Fuente: The New York Times /La Nación